Rivaroxaban ( Xarelto ) è indicato per il trattamento della trombosi venosa profonda e per la prevenzione della recidiva di trombosi venosa profonda e della embolia polmonare a seguito di una trombosi venosa profonda acuta negli adulti.
Per il trattamento iniziale della trombosi venosa profonda acuta, il dosaggio raccomandato di Rivaroxaban è di 15 mg 2 volte al giorno per i primi 21 giorni, seguiti da 20 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e la prevenzione delle recidive.
La durata del trattamento raccomandata nel riassunto delle caratteristiche del prodotto dipende dal rischio di sanguinamento e da altri criteri clinici: il trattamento a breve termine ( 3 mesi ) è consigliato per coloro che hanno fattori di rischio transitori come recente intervento chirurgico e traumi, mentre un trattamento più prolungato per coloro con fattori di rischio permanenti o trombosi venosa profonda idiopatica.
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto precisa inoltre che l'esperienza con Rivaroxaban in questa indicazione per più di 12 mesi è limitata.
Un dosaggio ridotto di 15 mg 2 volte al giorno per 21 giorni, seguito da 15 mg una volta al giorno deve essere utilizzato in soggetti con insufficienza renale moderata ( clearance della creatinina 30-49 ml/min ) o grave ( clearance della creatinina 15-29 ml / min ).
L'evidenza clinica su Rivaroxaban in queste indicazioni viene da due studi ( EINSTEIN-DVT e EINSTEIN-Ext ).
EINSTEIN-DVT era uno studio in aperto di non-inferiorità che ha confrontato Rivaroxaban ( 15 mg 2 volte al giorno per 3 settimane, poi 20 mg una volta al giorno per 3, 6 o 12 mesi ) con Enoxaparina seguita da un antagonista della vitamina K ( Warfarin o Acenocumarolo ) per il trattamento di pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica senza alcun sintomo di embolia polmonare, e per prevenire le recidive di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
L’Enoxaparina è stata somministrata finché un antagonista della vitamina K era riuscito a portare il valore INR ( rapporto internazionale normalizzato ) nel range di riferimento, ed è stata poi interrotta.
In base ai fattori di rischio dei singoli pazienti, i pazienti sono stati assegnati a 3, 6 o 12 mesi di trattamento come determinato dal medico curante.
EINSTEIN-Ext era uno studio randomizzato e controllato con placebo di superiorità che ha confrontato Rivaroxaban ( 20 mg una volta al giorno, n=602 ) con placebo una volta al giorno ( n=59) in pazienti con trombosi venosa profonda sintomatica confermata o embolia polmonare, che erano stati trattati per 6 o 12 mesi con un antagonista della vitamina K ( Warfarin o Acenocumarolo ) o con Rivaroxaban fino al momento della randomizzazione.
I pazienti sono stati reclutati se i rischi e i benefici di una ulteriore terapia anticoagulante erano stati finalmente equilibrati, ossia c'era equilibrio clinico per la decisione di continuare la terapia anticoagulante.
E’ stato rilevato che circa il 60% dei pazienti reclutati in EINSTEIN-Ext sono stati assegnati a 6 mesi di trattamento, circa il 40% sono stati assegnati a 12 mesi di trattamento e il 28% aveva usato in precedenza Rivaroxaban.
Alcune persone sono state escluse dagli studi EINSTEIN-DVT e EINSTEIN-EXT, come quelli con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, malattia epatica clinicamente significativa, alta pressione sanguigna ( sistolica oltre 180 mmHg o diastolica superiore a 110 mmHg ), sanguinamento attivo o ad alto rischio di sanguinamento.
L'endpoint primario di efficacia era un composito di trombosi venosa profonda o embolia polmonare ( sintomatica, tromboembolia venosa ricorrente ).
L'embolia polmonare includeva embolia polmonare sia fatale che non-fatale.
L'endpoint primario di sicurezza era un composito di sanguinamento maggiore e altri sanguinamenti clinicamente rilevanti non-maggiori ( sanguinamento clinicamente rilevante ) per EINSTEIN-DVT e sanguinamento maggiore per EINSTEIN-Ext.
Sono stati anche inclusi altri endpoint secondari compositi.
In EINSTEIN-DVT, l'endpoint primario di efficacia di tromboembolia venosa ricorrente sintomatica si è verificato nel 2.1% ( n=36 ) dei pazienti nel gruppo Rivaroxaban rispetto al 3.0% ( n=51 ) nel gruppo Enoxaparina e antagonista della vitamina K ( hazard ratio, HR=0.68; p minore di 0.001 per la non-inferiorità e p=0.076 per la superiorità ).
L'hazard ratio globale di Rivaroxaban è stato pari a 0.97 ( p=0.77 ) per l'endpoint primario di sicurezza di sanguinamento clinicamente rilevante e pari a 0.67 ( p=0.06 ) per mortalità per tutte le cause.
La trombosi venosa profonda ricorrente si è verificata meno frequentemente nei pazienti trattati con Rivaroxaban rispetto a quelli trattati con Enoxaparina e un antagonista della vitamina K ( 14 versus 28 ).
L’embolia polmonare fatale e non-fatale non ha mostrato differenze tra i gruppi di trattamento.
E’ stato riscontrato un tempo nel range terapeutico per il comparatore Enoxaparina e un antagonista della vitamina K del 57.7% in tutti i Centri di studio e del 59.7% nei Centri dell'Europa occidentale.
Il National Patient Safety Agency e lo Scottish Executive Health Department raccomandano un tempo nel range terapeutico di almeno il 60%.
Inoltre non è stata osservata alcuna interazione statistica in EINSTEIN-DVT tra il tempo nel range terapeutico e l'effetto del trattamento.
In EINSTEIN-Ext, i pazienti che assumevano Rivaroxaban hanno subito un minor numero di recidive di tromboembolia venosa ( 1.3%, n=8 ) rispetto ai pazienti trattati con placebo ( 7.1%, n=42 ) ( HR=0.18; p minore di 0.0001 ).
Il numero di eventi di sanguinamento clinicamente rilevante non-maggiore è stato significativamente più alto nel braccio Rivaroxaban rispetto al braccio placebo ( 32 pazienti, 5.3%, versus 7 pazienti, 1.2%; p minore di 0.001 ).
Ci sono stati più eventi emorragici maggiori in pazienti trattati con Rivaroxaban ( 4 pazienti rispetto a nessun paziente ), anche se questo dato non ha raggiunto la significatività statistica.
E’ stato riportato un confronto di trattamento misto per il sottogruppo di pazienti con cancro. Questo ha confrontato l'efficacia relativa di Rivaroxaban con Eparina a basso peso molecolare ( LMWH ) e un antagonista della vitamina K, LMWH a lungo termine rispetto a LMWH e un antagonista della vitamina K e Rivaroxaban rispetto a LMWH a lungo termine.
Sono state fornite 3 analisi.
L'analisi primaria ha utilizzato i dati da una revisione sistematica della terapia anticoagulante a lungo termine in pazienti con cancro riportati da Akl et al. ( 2011 ) e da tutta la popolazione dello studio EINSTEIN-DVT.
L’analisi secondaria 1 ha utilizzato i dati da uno studio di Lee et al. ( 2003 ) di valutazione della Dalteparina, una Eparina a basso peso molecolare, per la prevenzione del tromboembolismo venoso ricorrente in pazienti affetti da cancro ed i dati provenienti da tutta la popolazione dello studio EINSTEIN-DVT.
Analogamente, l'analisi secondaria 2 ha utilizzato i dati provenienti da Akl et al. ( 2011 ) e i dati di efficacia del sottogruppo di cancro di EINSTEIN-DVT.
I risultati dell’analisi primaria hanno indicato che per i pazienti con tumore attivo, l’hazard ratio di recidiva di tromboembolismo venoso per Rivaroxaban rispetto a LMWH a lungo termine era 1.44.
L’analisi secondaria 2 ha mostrato che Rivaroxaban è risultato meno efficace di LMWH nel prevenire il tromboembolismo venoso recidivante ( HR=1.32 ), ma ha indotto un minor numero di eventi emorragici maggiori ( odds ratio, OR=0.24 ). Tuttavia, il confronto di trattamento misto ha avuto intervalli credibili con ampi margini per l'efficacia e la sicurezza di Rivaroxaban rispetto a LMWH a lungo termine.
Gli eventi avversi negli studi EINSTEIN-DVT e EINSTEIN-Ext sono stati riscontrati almeno nel 4% di ogni gruppo di trattamento.
Gli eventi avversi più comuni in entrambi gli studi EINSTEIN sono stati: cefalea, dolore alle estremità, rinofaringite e sangue dal naso.
Le incidenze riportate di sindrome post-trombotica e ipertensione polmonare tromboembolica cronica erano basse in entrambi i bracci di EINSTEIN-DVT e EINSTEIN-Ext. ( Xagena2012 )
Fonte: NICE, 2012
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