Il Senate Committee on Finance degli Stati Uniti iniziò le indagini dopo che uno studio, pubblicato sul The New England Journal of Medicine ( NEJM ) nel maggio 2007 a firma di Steven Nissen della Cleveland Clinic, aveva mostrato un’associazione tra il farmaco per il diabete Avandia ( Rosiglitazone ) di GlaxoSmithKline ( GSK ) e l’infarto miocardico.
Dall’analisi di più di 250.000 pagine di documenti è emerso che la società farmaceutica GlaxoSmithKline era a conoscenza alcuni anni prima che lo studio fosse pubblicato, del rischio cardiaco associato al proprio antidiabetico. Tuttavia anziché informare i pazienti e l’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, i manager di GSK seguirono un’altra strada cercando di intimidire medici indipendenti, di minimizzare o di alterare i risultati che provavano un legame tra Avandia e il rischio cardiovascolare; inoltre cercarono di contrastare i risultati di studi clinici riguardanti un farmaco concorrente, Actos ( Pioglitazone ).
Dopo la pubblicazione del lavoro di Nissen, l’FDA ( Food and Drug Administration ), nel luglio 2007, organizzò un incontro con degli Esperti per discutere la sicurezza di Avandia, In quella occasione fu presentata un’analisi che stimava che l’uso di Avandia era associato a un eccesso di 83.000 casi di infarto miocardico da quando nel 1999 il farmaco era stato approvato.
Nel suo rapporto il Finance Committee del Senato statunitense riporta che, già nel marzo 2007, in una discussione interna, i Consulenti scientifici di GSK avevano concluso che gli studi riguardanti Avandia ( ADOPT, DREAM, CV Clinical Trials ) mostravano un segnale per lo scompenso cardiaco e per gli eventi ischemici.
Il 2 di maggio 2007, Nissen della Cleveland Clinic inviò la sua meta-analisi per la pubblicazione al NEJM. Il giornale inviò copie riservate ai propri Esperti per la revisione del materiale ( peer review ).
Di norma queste copie sono confidenziali e non possono essere divulgate, ma uno di questi revisori, Steve Haffner, inviò il testo del lavoro di Nissen a un dirigente di GlaxoSmithKline.
GSK esaminò la meta-analisi, e lo statistico incaricato dalla società farmaceutica della verifica, concluse che i risultati da lui ottenuti erano simili alle conclusioni di Nissen.
Moncef Slaoui, responsabile del settore ricerca di GSK, comunicò ad altri dirigenti della società che le meta-analisi effettuate dall’FDA e da Nissen, e anche dalla stessa GSK, erano giunte alla medesima conclusione riguardo all’aumentato rischio di eventi ischemici.
Inoltre le analisi di mortalità effettuate da FDA e da Nissen coincidevano: il rischio ( hazard ratio ) di mortalità sia per scompenso cardiaco che per eventi ischemici, era, rispettivamente, accresciuto del 72% e del 75% dopo somministrazione di Avandia.
Questi risultati erano penalizzanti per il prodotto di GSK rispetto ad un altro glitazone, il concorrente diretto del Rosiglitazone, il Pioglitazone, che invece nello studio PROactive aveva mostrato benefici cardiovascolari del 6-16% nei pazienti ad alto rischio.
Il 21 maggio 2007, il NEJM pubblicò online la meta-analisi di Steven Nissen, che aveva individuato un legame tra Avandia e l’infarto miocardico.
Nello stesso giorno GlaxoSmithKline emise un comunicato dichiarandosi fortemente in disaccordo con le conclusioni raggiunte da Nissen.
Il timore di pesanti conseguenze prescrittive, indusse i manager di GSK ad imporre la pubblicazione immediata dei risultati preliminari di uno studio sponsorizzato dalla stessa GlaxoSmithKline, denominato RECORD, nonostante la riluttanza del RECORD Steering Committee.
Il 5 luglio 2007, NEJM pubblicò lo studio RECORD, nonostante le critiche dei revisori.
Nelle conclusioni, gli Autori dello studio, sponsorizzato, affermavano che i dati erano insufficienti per provare un legame tra Avandia e l’infarto del miocardio.
L’obiettivo dei manager di GSK era quello di aggiungere i dati dello studio RECORD a quelli di Nissen in modo da ridurre l’incidenza aggregata di eventi ischemici dovuti ad Avandia.
Un editoriale, pubblicato sempre su NEJM, non solo criticò lo studio RECORD, ma anche i precedenti studi DREAM e ADOPT, sponsorizzati sempre da GlaxoSmithKline.
Secondo gli editorialisti, gli studi DREAM e ADOPT erano marketing-oriented e non avevano valutato il rapporto rischio-beneficio correlato all’infarto miocardico.
Inoltre, lo studio RECORD presentava diverse debolezze nel disegno e nella conduzione, tra cui la mancanza del cieco quando il trattamento era assegnato; inoltre, cosa assai grave, lo studio non aveva peso statistico per individuare l’infarto miocardico come endpoint.
Secondo il rapporto del Finance Committee, GSK sarebbe stata a conoscenza del rischio cardiaco del Rosiglitazone già a partire dalla fine del 2004 o dall’inizio del 2005.
Nel tardo 2005, GSK pubblicò, in bozza, un’analisi retrospettiva di eventi cardiovascolari negli studi clinici riguardanti Avandia. Fu allora ipotizzato che la ritenzione idrica potesse contribuire al peggioramento dell’ischemia miocardica nei pazienti ad alto rischio.
Nel 2005, GSK commissionò uno studio osservazionale che fu condotto in due fasi: la prima parte nel 2005 e la seconda nel 2006.
Il primo studio interessò 11.586 soggetti; l’hazard ratio per ischemia miocardica fu pari a 1.29, indicando che il Rosiglitazone aumentava il rischio di ischemia cardiaca del 29%, un valore questo statisticamente significativo.
Il secondo studio analizzò 14.237 pazienti; l’hazard ratio fu pari a 1.31, con un incremento del rischio di ischemia miocardica del 31%. ( Xagena2010 )
Fonte: Senate Committee on Finance US, 2010
Farma2010
