Lo sviluppo clinico di Rucaparib è stato avviato con lo Studio 10 e con l’ARIEL2: l’efficacia di Rucaparib è stata studiata in 106 pazienti in 2 studi clinici multicentrici a braccio singolo in aperto, Studio 10 e ARIEL2, su pazienti con carcinoma ovarico epiteliale BRCA mutato, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in stadio avanzato, che era progredito dopo due o più chemioterapie precedenti ( popolazione di efficacia primaria ).
L’istologia tumorale era di alto grado sieroso nel 91.5% delle pazienti, endometrioide nel 2.8% e a istologia mista nel 4.7%.
Nessuna delle pazienti aveva ricevuto un trattamento pregresso con inibitori di PARP.
Lo status di BRCA basato su un test locale era noto per alcune pazienti al momento dell’arruolamento. Il test per BRCA è stato eseguito retrospettivamente a livello centrale dopo l’arruolamento delle pazienti.
Tutte le 106 pazienti hanno ricevuto 600 mg di Rucaparib due volte al giorno. Sulla base
dei dati di efficacia e sulle evidenze emergenti in letteratura circa la terapia di mantenimento
nelle pazienti con recidiva Platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale di alto grado,
l’efficacia di Rucaparib è stata indagata come terapia di mantenimento nello stesso sub-set di
pazienti ( Studio ARIEL3 ).
Sintesi degli studi
ARIEL 3
ARIEL3 è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, condotto su 564 pazienti adulte con cancro ovarico avanzato, il cui
obiettivo era quello di dimostrare l’efficacia di Rucaparib verso placebo come terapia di
mantenimento nelle pazienti con recidiva Platino-sensibile di carcinoma sieroso o endometrioide di
alto grado dell’ovaio, tube di Falloppio o primario del peritoneo, in risposta parziale o completa alla
chemioterapia a base di Platino.
Le pazienti eleggibili al protocollo erano pazienti maggiori di 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato, con una diagnosi istologicamente confermata di cancro ovarico epiteliale sieroso o endometrioide di alto grado, tube di Falloppio o primario del peritoneo, che avevano ricevuto almeno due linee a base di Platino e aver mostrato una risposta parziale o completa secondo i criteri RECIST e/o secondo i criteri Gynecological Cancer Intergroup ( GCIG ) in base al CA125, al più recente regime a base di Platino somministrato ( minimo 4 cicli ). Le pazienti inoltre, dovevano anche avere un tessuto tumorale disponibile per le analisi molecolari pianificate.
Altri criteri di inclusione comprendevano un buon performance status (0-1 ) e un’adeguata
funzione d’organo confermata da alcuni esami di laboratorio ottenuti entro 14 giorni dalla
prima dose del farmaco in studio.
Una caratteristica peculiare dello studio è che le pazienti potevano essere arruolate anche con
malattia bulky, al di sopra di 2 cm.
ARIEL-3 è stato disegnato per arruolare 564 pazienti con recidiva di carcinoma dell’ovaio, tube di Falloppio o tumore primitivo del peritoneo di alto grado Platino-sensibile. Tutte le analisi di efficacia sono state analizzate mediante una procedura di confronti multipli step-down per tre
sottogruppi molecolari definiti prospetticamente: 1) pazienti con mutazione deleteria del BRCA
1-2 ( BRCAmut ), comprendenti mutazioni geniche e somatiche di BRCA; 2) pazienti con
alterazione dei meccanismi della riparazione omologa ( HRD+ ), ossia le pazienti BRCA mutate e BRCA wilde type con elevata perdita di eterozigosi ( LOH-alta ), 3) popolazione intent-to-treat
( tutte le pazienti trattate nello studio, ITT ).
Le pazienti eleggibili al protocollo sono state randomizzate a ricevere con un rapporto 2:1 Rucaparib verso placebo. Le pazienti sono state stratificate in 3 sottogruppi in base allo stato di
mutazione: BRCA mutate ( mutazione di BRCA 1 e/o 2 somatica o germinale ), BRCA negative/
HDR positive, biomarcatori completamente negativi ( BRCA negativi / HRD negativi ) in
base al test sviluppato da Foundation Medicine, eseguito su tessuto tumorale.
La durata del trattamento è stata pari a 24 mesi. Le pazienti hanno ricevuto Rucaparib per via orale ( 600 mg due volte die ) o un placebo associato in cicli continuativi di 28 giorni fino a progressione della malattia, al decesso o tossicità inaccettabile o ad altri motivi che richiedessero la sospensione.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore mediante criteri RECIST.
I principali endpoint secondari dello studio erano: la qualità di vita; la sopravvivenza senza progressione da revisione centralizzata delle immagini; la sopravvivenza globale, la sicurezza; la farmacocinetica.
La sicurezza e la tollerabilità sono state misurate in termini di insorgenza di eventi avversi emersi durante il trattamento farmacologico.
Lo studio ARIEL3 ha arruolato complessivamente 564 pazienti considerate popolazione ITT, di cui 561 pazienti ( 99.5% ) hanno iniziato il trattamento, 372 nel gruppo con Rucaparib e 189 con placebo.
Le caratteristiche tra i due gruppi sono state ben bilanciate, l’età media è stata di 61 anni, razza bianca, la maggior parte delle pazienti presentava un carcinoma ovarico sieroso di alto grado con stadio FIGO alla diagnosi III C e IV.
La stessa percentuale delle pazienti aveva una malattia misurabile alla valutazione basale: 37.6% nel braccio Rucaparib e 34.9% nel braccio placebo.
L’80% delle pazienti non presentava malattia bulky ( lesioni inferiori a 20 mm ) o era libera da malattia all’entrata dello studio.
Al tempo del cut-off previsto ( 15 aprile 2017 ), il numero mediano di cicli è stato di 9 nel braccio con Rucaparib ( intervallo 1-38 ) e 6 nel braccio con placebo ( intervallo 1-39 ).
L’end-point primario è stato raggiunto con una elevata differenza statistica in termini di sopravvivenza senza progressione e hazard ratio ( HR ) tra Rucaparib e placebo in tutte e tre le popolazioni considerate nello studio ( BRCA mutate, HDR+, e ITT ).
La sopravvivenza mediana senza progressione nelle pazienti BRCA mutate è stata di 16.6 mesi ( IC 95%, 13.4-22.9 ) per il gruppo con Rucaparib verso 5.4 mesi ( IC 95%, 3.4-6.7 ) del gruppo con placebo ( HR 0.231 [ IC 95%, 0.156-0.342 ]; p inferiore a 0.0001 ), mentre nella popolazione HDR la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 13.6 mesi ( IC 95%, 10.9-16.2 ) per il gruppo con Rucaparib verso 5.4 mesi ( IC 95%, 5.1-5.6 ) del gruppo con placebo ( HR 0.317 [ IC 95%, 0.239-0.420 ]; p inferiore a 0.0001 ).
Nella popolazione ITT la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 10.8 mesi ( IC 95%, 8.3-11.4 ) per il gruppo con Rucaparib verso 5.4 mesi ( IC 95%, 5.3-5.5 ) del gruppo con placebo ( HR 0.36 [ IC 95%, 0.30-0.45 ]; p inferiore a 0.0001 ).
Il beneficio osservato nella popolazione HRD+ e ITT non è stato veicolato solamente dalle pazienti BRCA mutate infatti il vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione è stato evidenziato sia nelle pazienti BRCA negative / LOH positive ( HR 0.440 [ IC 95%, 0.294-0.657 ]; p inferiore a 0.0001 ) che nelle pazienti BRCA negative / LOH negative ( HR 0.583 ( IC 95%, 0.401-0.849 ); p = 0.0049 ).
Il beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione si è confermato consistente sia nelle pazienti con mutazione germinale di BRCA ( n = 130; HR = 0.25, p inferiore a 0.0001 ) che con la mutazione somatica ( n =56; HR = 0.23, p = 0.0006 ) e in tutti i gruppi di stratificazione ( demografia, carico di malattia al basale, tipo di mutazione di BRCA, altre mutazioni deleterie associate ad HRD ).
Nelle pazienti con malattia misurabile, la risposta globale al trattamento è stata di 37.5% nel gruppo trattato con Rucaparib verso 8.7% nel gruppo trattato con placebo.
Dal punto di vista della qualità di vita, al contrario, non si è osservato un effetto negativo nelle pazienti che hanno ricevuto Rucaparib rispetto al gruppo con placebo.
Per quanto riguarda la sopravvivenza i dati non risultano ancora maturi per l’analisi.
Rucaparib è risultato ben tollerato e maneggevole. I principali eventi avversi correlati al trattamento sono stati: nausea ( 75.3% ), astenia / affaticamento ( 69.4% ), disgeusia ( 39.2% ), e anemia ( 37.4% ).
L’evento avverso di grado 3 più comune è stata l’anemia ( 18.8% ), l’aumento delle transaminasi ALT / AST ( 10.5% ), astenia / affaticamento ( 6.7% ), la neutropenia ( 6.7% ), e la trombocitopenia ( 5.1% ).
Eventi avversi seri correlati al trattamento sono stati segnalati nel 21.0% delle pazienti trattate
con Rucaparib verso 10.6% delle pazienti trattate con placebo.
Le riduzioni di dose correlate agli eventi avversi sono avvenute nel 54.6% delle pazienti trattate con Rucaparib verso il 4.2% delle pazienti trattate con placebo, mentre le interruzioni temporanee sono state rispettivamente del 63.7% verso il 10.1%.
La percentuale di discontinuazione del trattamento è stata 14.2% per le pazienti in trattamento con Rucaparib verso 2.6% di quelle trattate con placebo, dovute soprattutto ad anemia, trombocitopenia
e nausea.
L’incidenza di sindrome mielodisplastica e di leucemia mieloide acuta è stata inferiore all'1% nel
braccio Rucaparib, in linea con quella evidenziata per gli altri inibitori di PARP quali Olaparib e Niraparib. ( Xagena2020 )
Salutari V, QIJPH 2020, Volume 9, Numero 1
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