La scarsa sicurezza cardiovascolare del Rofecoxib ( Vioxx ) fu evidenziata dalla stessa FDA, quando Merck presentò nel 1998 la domanda per l’approvazione alla commercializzazione.
Negli studi della durata di 6 settimane, gli eventi tromboembolici erano più frequenti nei pazienti che ricevevano Rofecoxib ( 0.6% ) rispetto a quelli trattati con placebo ( 0.24% ).
Pochi mesi dopo l’approvazione del Vioxx, nel maggio 1999, lo studio VIGOR ( Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research ) ha riportato una riduzione del 50% degli eventi avversi gastrointestinali gravi, ma con un aumento di 5 volte degli eventi tromboembolici ( principalmente infarto miocardico acuto ) tra i pazienti trattati con Rofecoxib 50mg/die rispetto al Naprossene ( Naprosyn ) 1000mg/die.
Tuttavia, per quasi 2 anni dopo che i dati dello studio VIGOR divennero noti, la scheda tecnica del Vioxx non fu modificata.
Nello stesso periodo Merck ha commercializzato in modo aggressivo l’antinfiammatorio, dichiarando che il Vioxx non aumentava il rischio di infarto miocardico e che il Naprossene fosse cardioprotettivo.
Nel corso di questo periodo, l’FDA ha emesso un warning contro Merck per dichiarazioni prive di dimostrazioni, promozioni al di fuori della indicazioni d’impiego e per false affermazioni.
Nel 2004, Merck ha ritirato il Vioxx dal mercato dopo che lo studio APPROVe ( Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx ) aveva mostrato un aumento di 2 volte il rischio cardiovascolare dopo l’impiego di Rofecoxib 25mg/die, rispetto al placebo.
Merck ha sostenuto che il rischio cardiovascolare diventava significativo solo dopo 18 mesi di impiego continuo del Rofecoxib.
Nel 2006 Merck ha annunciato di aver scoperto che l’analisi statistica effettuata sui dati dello studio APPROVe non era corretta.
Dalla nuova analisi è emerso che il rischio cardiovascolare associato al Rofecoxib è più precoce.
Sulla rivista JAMA sono state pubblicate 2 revisioni.
L’analisi di Zhang e colleghi, compiuta su 114 studi clinici e 116.094 pazienti, ha rivelato che il Rofecoxib è associato ad un aumentato rischio di edema periferico, ipertensione e disfunzione renale, sia quando è impiegato a basso che ad alto dosaggio.
E’ stato osservato anche un aumento di aritmie ( fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco, morte cardiovascolare improvvisa ) dopo assunzione di questo antinfiammatorio.
Questi effetti non sono stati riscontrati con gli altri inibitori selettivi COX-2 ( Celecoxib, Celebrex, Valdecoxib, Bextra, Etoricoxib, Arcoxia ).
Nell’altra analisi, quella di McGettigan ed Henry, è stato evidenziato un aumentato rischio cardiovascolare con Rofecoxib, così come con Diclofenac ( Voltaren ), Indometacina ( Indoxen ) e probabilmente Maloxicam ( Mobic ).
Il rischio associato al Rofecoxib era presente sia a bassi che ad alti dosaggi, ed era evidente già nei primi 30 giorni d’impiego.
Il Naproxene ( Naprosyn ) è risultato , invece, non cardioprotettivo.
Il Celecoxib è risultato associato a rischio cardiovascolare ad un dosaggio superiore a 200mg/die.
In uno studio pubblicato su Circulation, Andersohn e Colleghi hanno riportato un aumento del rischio di infarto miocardico con Celecoxib ( RR = 1.56 ) e con Rofecoxib, Diclofenac, Etoricoxib e Valdecoxib.
In un altro studio, sempre pubblicato su Circulation, Gislason e Colleghi hanno trovato che nei pazienti dopo ospedalizzazione per un primo infarto miocardico, Rofecoxib era associato ad un aumento del rischio di morte di 2.5 volte per dosaggi uguali o inferiori a 25mg/die e di 5.3 volte per dosaggi superiori a 25mg/die, e ad un aumento di 1.7 volte di reinfarto a dosaggi uguali o inferiori a 25mg/die.
Il Celecoxib era associato ad un aumento del rischio di morte di 1.9 volte a dosaggi inferiori o uguali a 200mg/die e di 4.7 volte per dosaggi superiori a 200mg/die, e ad un aumento del rischio di reinfarto di 1.5 volte e di 1.6volte, ai più bassi e ai più alti dosaggi, rispettivamente.
Il rischio di morte con Ibuprofene ( Brufen ) è risultato aumentato di 2.2 volte a dosaggi più alti di 1200mg/die, mentre il reinfarto era aumentato sia a a dosaggi più bassi che più alti di 1200mg/die.
Una meta-analisi di Kearney ha trovato che il rischio relativo di infarto miocardico acuto associato a Rofecoxib al dosaggio di 25mg/die in 37 studi clinici era 1.73 rispetto al placebo.
Con il Celecoxib ( 41 studi clinici ), il rischio relativo era 2.7; in 21 studi clinici il dosaggio impiegato era di 400mg/die o maggiore. ( Xagena2006 )
Fonte: Journal of American Medical Association, 2006
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