L'uso di inibitori della 5-alfa-reduttasi ( 5-ARI ) per la prevenzione del carcinoma alla prostata continua ad essere ampiamente discusso all'interno della comunità scientifica e medica.
Gran parte di questo dibattito è stato alimentato dai risultati di due grandi studi randomizzati, controllati con placebo: il Prostate Cancer Prevention Trial ( PCPT ) e il Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events ( REDUCE ).
Insieme, questi studi hanno dimostrato una riduzione complessiva del 23-25% della diagnosi di carcinoma prostatico, apparentemente un beneficio significativo dei farmaci di prevenzione per uno dei tumori più comuni negli uomini.
Tuttavia, la riduzione osservata è il risultato di una riduzione dell'incidenza di tumori alla prostata soltanto di basso grado ( punteggio Gleason: inferiore o uguale a 6 ).
Infatti, in entrambi gli studi, c'è stato un aumento assoluto di incidenza di tumori di alto grado della prostata nel gruppo di chemioprevenzione.
Entrambi gli studi di chemioprevenzione sono stati condotti con soggetti a rischio per lo sviluppo di carcinoma prostatico, ma che non avevano una diagnosi di cancro alla prostata all'inizio dello studio.
Le analisi degli studi da parte dell’FDA hanno confermato che c'è stata una riduzione relativa di circa il 25% nell’incidenza globale di tumore alla prostata e un significativo aumento dell'incidenza di carcinoma prostatico di alto grado.
Durante la revisione dello studio REDUCE da parte dell’FDA, è stata richiesta la rivalutazione dei campioni bioptici, secondo la scala di Gleason modificata, da parte di un patologo indipendente, che non era a conoscenza dei punteggi precedenti.
L'utilizzo del punteggio modificato di Gleason è in linea con le attuali raccomandazioni per la classificazione del carcinoma della prostata e il sistema di classificazione usato nello studio PCPT; originariamente, i punteggi di Gleason modificati non sono stati riportati nello studio REDUCE.
La rivalutazione non ha rivelato una riduzione nell'incidenza di tumori con punteggio di Gleason modificato tra 7 e 10, un risultato coerente con i dati pubblicati. Tuttavia è stato osservato un incremento assoluto dello 0.5% nell'incidenza di tumori con punteggio di Gleason modificato da 8 a 10 ( rischio relativo, RR=2.06 ) con il trattamento con Dutasteride ( Avodart ).
Questo aumento è simile a quello assoluto dello 0.7% nell'incidenza di alcuni tumori osservati nel trattamento con Finasteride ( RR=1.70; Proscar ).
Questi risultati hanno indicato che per ogni 150-200 uomini trattati a lungo termine con un inibitore della 5-alfa-reduttasi un uomo in più potrebbe ricevere diagnosi di tumore della prostata di alto grado ( punteggio di Gleason modificato da 8 a 10 ).
È stato suggerito che il rilevamento di fattori di confondimento, attribuibili al fatto che gli inibitori della 5-alfa-reduttasi riducono i livelli sierici di antigene prostatico specifico ( PSA ) e il volume della prostata, hanno portato ad un aumento della rilevazione di tumori alla prostata di alto grado nel gruppo dello studio PCPT con Finasteride.
Infatti, la sensibilità di un elevato livello di PSA ( superiore a 4 ng/ml nel gruppo placebo o nel gruppo Finasteride, oltre il valore aggiustato stabilito di correzione per una riduzione approssimativa del 50% di PSA indotta da Finasteride ) per il rilevamento del tumore alla prostata, tra cui tumori ad alto grado, è risultata aumentata nel gruppo Finasteride dello studio PCPT.
L'osservazione che l'aumento del rischio di tumori ad alto grado ( punteggio di Gleason modificato da 8 a 10 ) con Finasteride e Dutasteride era presente anche nelle analisi delle biopsie programmate, indipendenti dai risultati del PSA, argomenta contro la presenza di fattori di confondimento legati a PSA quale causa dell'aumento nell'incidenza di tumori ad alto grado.
Circa il 56% di tutti i tumori della prostata nello studio PCPT e il 90% di quelli nello studio REDUCE sono stati diagnosticati per mezzo di biopsie programmate.
Per quanto riguarda il rilevamento di bias dovuti alla riduzione del volume prostatico approssimativo del 20% da inibitori 5-ARI, è possibile che biopsie con ago in profondità possano evidenziare più tumori, tra cui tumori ad alto grado, in prostate più piccole, a causa della maggiore densità del campionamento.
I fautori di questa ipotesi hanno adattato la differenza tra i gruppi nel volume della prostata sia attraverso regolazione statistica per il volume della prostata al momento della biopsia ( mediante analisi di regressione logistica o metodo di Peters-Belson ) o eludendo ogni possibilità di bias di campionamento estrapolando dai punteggi di Gleason un sottogruppo di pazienti che avevano avuto prostatectomie e pazienti senza dati di prostatectomia ( stima ponderata di attribuzione ).
Queste analisi hanno portato a stime del rischio relativo di tumore della prostata di alto grado ( punteggio di Gleason, da 7 a 10 ) nel gruppo Finasteride che vanno da nessun aumento a una relativa diminuzione del 27%.
Dal momento che i criteri convenzionali definiscono come alto grado un punteggio di Gleason da 8 a 10 e il 75% degli aumenti dei tumori con punteggio di Gleason modificato da 7 a 10 osservati nel gruppo Finasteride includevano tumori con un punteggio tra 8 e 10, l’FDA ha ripetuto le stesse analisi, con aggiustamenti statistici per il volume della prostata e utilizzo di punteggio di Gleason modificato da 8 a 10 per definire un tumore ad alto grado.
I risultati di queste analisi non sono a sostegno della tesi che una maggiore densità del tessuto prelevato è responsabile di un'aumentata incidenza di tumori ad alto grado nel gruppo Finasteride. Anche se le questioni riguardanti il rilevamento di bias rimangono, nessuna delle analisi post hoc esplorative fornisce prove convincenti che l'aumento di incidenza di malattia ad alto grado osservata in entrambi gli studi possa essere respinta.
Le analisi di questi studi hanno indicato che la riduzione del rischio di cancro alla prostata per entrambi i farmaci è limitata ai tumori con un punteggio di Gleason modificato di 6 o inferiore.
I dati raccolti in modo prospettico nello studio REDUCE hanno mostrato che l'80% di questi tumori corrispondeva, in base ai criteri patologici di Epstein, a malattia a rischio molto basso, che indica come improbabile una riduzione della loro incidenza che sia clinicamente significativa.
L'analisi delle biopsie eseguite in conseguenza a un elevato livello di PSA o un anormale esame digitale rettale, come richiesto nella pratica clinica, ha rivelato una ridotta riduzione del rischio relativo di cancro alla prostata ( 14% ) rispetto a quello riportato per tutti i tumori negli uomini che ricevono Finasteride.
Pertanto, il trade-off insito nell'utilizzo di un inibitore della 5-alfa-reduttasi per la prevenzione del cancro prostatico è l'accettazione di un ulteriore tumore ad alto grado al fine di evitare 3-4 tumori di grado inferiore potenzialmente clinicamente rilevanti.
La conclusione elaborata dal Comitato consultivo nel mese di dicembre era che Finasteride e Dutasteride non hanno un profilo rischio-beneficio favorevole per l'uso proposto di chemioprevenzione del cancro alla prostata in uomini sani.
L’FDA è d'accordo con questa valutazione.
Gli effetti della Finasteride e Dutasteride sull'incidenza di carcinoma metastatico della prostata e sulla morbilità e la mortalità di tumori specifici della prostata non sono stati valutati.
Strategie per ridurre il rischio di cancro espongono le persone che non hanno e potrebbero non sviluppare mai il cancro ad un farmaco e ai suoi potenziali effetti negativi. In queste circostanze, un elevato livello di certezza circa i vantaggi e i rischi di intervento va garantito.
Le schede tecniche degli inibitori della 5-alfa-reduttasi approvati, che trovano attuale indicazione nel trattamento sintomatico di iperplasia prostatica benigna e perdita dei capelli nei maschi, sono state modificate per includere l'osservazione di tumori della prostata di alto grado negli studi in questione.
Inoltre, gli operatori sanitari che prescrivono inibitori della 5-alfa-reduttasi agli uomini che optano per lo screening del PSA dovrebbero essere consapevoli che questi farmaci riducono i valori di PSA e che ogni aumento del livello di PSA al di sopra del valore più basso ottenuto può segnalare la presenza di carcinoma alla prostata, anche se il valore rimane nel range di normalità per gli uomini che non prendono questo tipo di farmaco. ( Xagena2011 )
Theoret MR et al, NEJM 2011
Onco2011 Farma2011 Uro2011
