Lo Scottish Medicines Consortium ( SMC ) non ha raccomandato l’impiego di Rimonabant ( Acomplia ) da parte del NHS Scotland.
Rimonabant è associato a una riduzione di peso media, di 4-5 kg, rispetto al placebo. Tuttavia, questo peso è generalmente riguadagnato nell’arco di 1 anno dopo l’interruzione dell’assunzione del farmaco.
Rimonabant è un antagonista selettivo del recettore dei cannabinoidi di tipo 1 ( CB1 ).
Il farmaco inibisce gli effetti degli agonisti dei cannabinoidi sul sistema degli endocannabinoidi, presente nel cervello e nei tessuti periferici ( tra cui gli adipociti ).
Sono stati presi in esame 2 studi clinici che hanno reclutato 1508 e 3045 adulti in sovrappeso ( BMI maggiore di 27 kg/m2 ), con ipertensione e/o dislipidemia, oppure obesi ( BMI uguale o superiore a 30 kg/m2 ).
I pazienti sono stati sottoposti ad un periodo di run-in di 4 settimane con placebo, ad una dieta di 600 calorie/die, ed incoraggiati ad aumentare la propria attività fisica.
Successivamente sono stati assegnati in modo causale a placebo, Rimonabant 5mg o 20mg, una volta die per 1 anno.
Dopo 1 anno, i pazienti nello studio European hanno continuato il trattamento assegnato per un ulteriore anno, mentre nello studio North America i pazienti in ciascun gruppo Rimonabant sono stati randomizzati alla dose di Rimonabant a cui erano stati allocati, oppure a placebo per un ulteriore anno.
L’outcome primario ad 1 anno era la riduzione media del peso corporeo dal basale.
Il migliore risultato è stato ottenuto con Rimonabant 20mg/die in entrambi gli studi ( studio European 6.6 kg versus 1.8 kg con il placebo; studio North America 6.3 kg versus 1.6 kg con il placebo ).
In entrambi gli studi, il Rimonabant, rispetto al placebo, era associato ad una significativamente più grande proporzione di pazienti che ha raggiunto almeno un 5% di perdita di peso dal basale ( approssimativamente 50% versus 20% ), e che hanno raggiunto almeno un 10% di perdita di peso ( 25.27% versus 7-8% ).
Nel secondo anno dello studio North America è stato esaminato l’effetto dell’interruzione del trattamento con Rimonabant.
Nel gruppo trattato con Rimonabant 20mg/die nel primo anno e poi con placebo nel secondo anno, il peso è aumentato alla fine del secondo anno allo stesso livello del gruppo che aveva ricevuto il placebo per entrambi gli anni.
Sono stati anche esaminati i 2 studi clinici che hanno reclutato persone di età compresa tra 18 e 70 anni che erano in sovrappeso o obesi ( BMI compreso tra 27 e 40 kg/m2 ).
Uno studio ha arruolato solo i pazienti con dislipidemia non trattata ( livelli di trigliceridi a digiuno compresi tra 1.7 e 7.9 mmol/l e/o un rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL maggiore di 4.5 unità nelle donne e di 5 unità negli uomini ).
L’altro studio, invece, ha arruolato pazienti con diabete mellito di tipo 2 che non avevano raggiunto adeguato controllo glicemico ( HbA1c = 6.5-10% e glicemia a digiuno = 5.55-1.5.04 mmol/l ), nonostante un trattamento di almeno 6 mesi con Metformina o una sulfonilurea in monoterapia.
Dopo un periodo di run-in della durata di 4 settimane con il placebo, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a placebo, Rimonabant 5mg o Rimonabant 20mg, una volta die per 1 anno.
L’outcome primario di entrambi gli studi era rappresentato dalla riduzione media del peso corporeo dal basale.
La perdita di peso è stata maggiore tra i pazienti trattati con Rimonabant 20mg/die, rispetto al placebo in entrambi gli studi: 6.9 versus 1.5 kg nel primo studio e 5.3 versus 1.4 kg nel secondo studio.
In entrambi gli studi, Rimonabant, rispetto al placebo, è risultato associato ad una maggiore proporzione di pazienti che ha raggiunto una perdita di peso di almeno il 5% dal basale ( 58% versus 20% e 49% versus 14%, nei rispettivi studi ) e che ha raggiunto una perdita di peso di almeno il 10% ( 33% versus 7.2% e 16% versus 2%, nei rispettivi studi ).
Profilo lipidico
L’obesità è spesso associata a basse concentrazioni plasmatiche di colesterolo HDL e alte concentrazioni plasmatiche di trigliceridi.
Rimonabant 20mg/die è risultato associato ad un incremento percentuale medio significativamente maggiore, dal basale ad un anno, del colesterolo HDL ( 7.2-8.4% in più rispetto al placebo ).
Il Rimonabant 20mg ha anche prodotto una riduzione, dal basale ad 1 anno, dei trigliceridi ( riduzione rispetto al placebo del 12-16% ).
Tuttavia, nello studio North America, i trigliceridi sono aumentati ed il colesterolo HDL è diminuito nel secondo anno nel gruppo dei pazienti che nel primo anno avevano assunto Rimonabant 20mg e che nel secondo anno erano stati trattati con placebo.
Controllo glicemico
Nello studio che aveva reclutato pazienti con diabete di tipo 2, Rimonabant 20mg/die era associato ad una riduzione media dell’emoglobina glicosilata ( HbA1c ), dal basale ad 1 anno, di 0.6% ( placebo +0.1%; differenza rispetto al placebo: 0.7% ).
La riduzione media, dal basale al primo anno, della resistenza all’insulina e della glicemia a digiuno era significativamente maggiore con Rimonabant 20mg ( effetto medio rispetto al placebo per la glicemia a digiuno di 0.97 mmol/l ).
Qualità della vita
I dati pooled ( congiunti ) degli studi clinici hanno mostrato che, rispetto al placebo, il trattamento con Rimonabant 20mg die ha migliorato il punteggio totale al questionario IWQOL-Lite in tutti e cinque i domini ( funzionamento fisico, autostima, vita sessuale, distress pubblico, lavoro ), la funzione fisica e i punteggi di salute generale alla scala SF-36.
Effetti indesiderati
I più comuni effetti indesiderati associati a Rimonabant sono di tipo psichiatrico e gastrointestinale.
Gli effetti indesiderati osservati nei 4 studi clinici di confronto tra Rimonabant 20mg e placebo, ad 1 anno, sono stati: nausea ( 12% versus 4.9% ), diarrea ( 6.3% versus 4.8% ), vomito ( 4% versus 2.2% ), ansia ( 5.6% versus 2.4% ), insonnia ( 5.4% versus 3.2% ), disturbi dell’umore con sintomi depressivi ( 4.8% versus 3.1% ), sintomi depressivi ( 3.2% versus 1.6% ), irritabilità ( 1.9% versus 0.2% ) e disturbi del sonno ( 1% versus 0.4% ).
Commento
La riduzione dell’obesità può essere associata a riduzione del rischio delle condizioni associate all’obesità, come malattia cardiovascolare e diabete di tipo 2.
Tuttavia, non ci sono studi clinici che hanno mostrato riduzione della morbidità o mortalità con un trattamento per la perdita di peso.
L’EMEA, l’Autorità Regolatoria Europea, considera clinicamente significativa una riduzione di peso di almeno il 10% dal basale.
Negli studi clinici, il Rimonabant era associato ad una riduzione di almeno il 10% in circa il 15-25% in più dei pazienti trattati con placebo.
La riduzione media di peso corporeo con Rimonabant ha raggiunto un plateau a circa 36 settimane.
Nello studio North America che è stato disegnato per verificare l’eventuale riguadagno di peso dopo aver interrotto l’assunzione di Rimonabant è stato osservato che dopo 1 anno dall’interruzione del farmaco i pazienti hanno riguadagnato peso ed i benefici sui trigliceridi e sul colesterolo HDL sono stati annullati.
L’efficacia e la sicurezza del Rimonabant oltre i 2 anni non è stata studiata. Pertanto non è noto l’effetto del Rimonabant sugli outcome ( risultati ) nel lungo periodo, come malattia cardiovascolare e diabete di tipo 2.
Gli studi sul Rimonabant hanno escluso i pazienti con una storia di grave depressione.
I dati pooled hanno indicato che al basale la maggioranza dei pazienti ( 92% ) presentava un normale punteggio di 7 o meno alla scala Hospital Anxiety and Depression; il 6.7% dei pazienti aveva un punteggio compreso tra 8 e 10, indicativo di sintomi depressivi borderline, e meno del 2% aveva un punteggio maggiore o uguale ad 11, indicativo di sintomi depressivi significativi.
L’obesità è spesso associata a depressione e ad altre condizioni psichiatriche. Tuttavia, i dati sulla sicurezza del Rimonabant nei pazienti con depressione o condizioni psichiatriche sono limitati.
Non ci sono studi che hanno confrontato Rimonabant con altri farmaci, quali l’Orlistat ( Xenical ) e la Sibutramina ( Meridia/Reductil ) che sono stati approvati nel trattamento dell’obesità e sono stati raccomandati dal National Institute for Health and Clinical Excellence ( NICE ).
Lo Scottish Medicines Consortium non ha raccomandato l’uso di Acomplia nell’NHS ( National Health Service ) Scotland in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico nel trattamento dei pazienti obesi con indice di massa corporea maggiore o uguale a 30 kg/m2, oppure dei pazienti in sovrappeso con indice di massa corporea maggiore di 27 kg/m2 con un fattore di rischio associato o con fattori di rischio come diabete di tipo 2 o dislipidemia.
Il Rimonabant è associato a una riduzione di peso corporeo di circa 4-5 kg superiore a quella del placebo.
Tuttavia, il peso perso veniva generalmente riguadagnato entro 1 anno dopo aver interrotto il trattamento.
Il caso economico non è stato dimostrato. ( Xagena2007 )
Fonte: Scottish Medicines Consortium, 2007
Farma2007 Endo2007
