Oseltamivir ( Tamiflu ) è un pro-farmaco del metabolita attivo ( Oseltamivir carbossilato ). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus dell’influenza, che sono glicoproteine presenti sulla superficie del virione.
L’attività dell’enzima neuraminidasi virale è essenziale per il rilascio dalle cellule infette di particelle virali di recente formazione e per la successiva diffusione del virus infettivo nell’organismo.
Oseltamivir carbossilato inibisce in vitro le neuraminidasi dell’influenza A e B.
Oseltamivir somministrato per via orale inibisce in vivo la replicazione e la patogenicità dei virus dell’influenza A e B nei modelli animali di infezione influenzale a concentrazioni antivirali simili a quelle raggiunte nell’uomo con 75 mg due volte al giorno.
L’attività antivirale di Oseltamivir contro l’influenza A e B è sostenuta dagli studi sperimentali di challenge nei volontari sani.
In studi clinici sull’infezione contratta per via naturale, lo 0,34 % ( 4/1177 ) degli adulti e adolescenti e il 4,5 % ( 17/374 ) dei bambini di età compresa tra 1 e 12 anni sono risultati portatori transitori di virus dell’influenza A con una neuraminidasi meno sensibile all’Oseltamivir carbossilato.
Non sono state osservate neuraminidasi da influenza B con ridotta sensibilità né nelle colture cellulari né negli studi clinici.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Le proprietà farmacocinetiche di Oseltamivir, come il basso legame con le proteine e un metabolismo indipendente dal CYP450 e dai sistemi glucuronidasi, indicano che sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso questi meccanismi.
Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio durante la co-somministrazione di Probenecid in pazienti con normale funzionalità renale. La somministrazione contemporanea di Probenecid, un potente inibitore della via anionica della secrezione tubulare renale, fa aumentare di circa 2 volte l’esposizione al metabolita attivo di Oseltamivir.
Oseltamivir non ha interazioni cinetiche con l'Amoxicillina, che viene eliminata per la stessa via, suggerendo che l'interazione di Oseltamivir con questa via è debole.
Occorre agire con cautela nella somministrazione di Oseltamivir ai soggetti che assumono molecole con ristretto intervallo terapeutico escrete per la stessa via ( ad esempio Clorpropamide, Metotrexate, Fenilbutazione).
Durante somministrazione contemporanea di Oseltamivir e Paracetamolo, Acido AcetilSalicilico, Cimetidina o antiacidi ( idrossidi di magnesio e alluminio, e carbonati di calcio ), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con Oseltamivir o il suo principale metabolita.
Gravidanza ed allattamento
Non ci sono dati sufficienti sull’uso di Oseltamivir durante la gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti nei confronti della gravidanza, dello sviluppo embriofetale o di quello postatale.
Oseltamivir non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Non è noto se Oseltamivir o il metabolita attivo siano escreti nel latte umano. Oseltamivir deve essere usato durante l’allattamento soltanto se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il lattante.
Effetti indesiderati
Trattamento dell’influenza negli adulti e negli adolescenti: 2107 pazienti hanno preso parte agli studi di fase III per il trattamento dell’influenza.
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati nausea, vomito e dolore addominale.
La maggior parte di questi eventi sono stati riferiti una sola volta, durante il primo o il secondo giorno di trattamento e si sono risolti spontaneamente entro 1-2 giorni.
Trattamento dell’influenza negli anziani: in generale, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani era simile a quello degli adulti fino a 65 anni di età: l’incidenza della nausea era inferiore nelle persone anziane trattate con Oseltamivir ( 6,7 % ) rispetto a quelle trattate con placebo ( 7,8 % ) mentre l’incidenza del vomito era superiore in quelle che avevano ricevuto Oseltamivir ( 4,7 % ) rispetto al placebo ( 3,1 % ).
Il profilo degli eventi avversi negli adolescenti e nei pazienti con malattie cardiache e/o respiratorie croniche era qualitativamente simile a quello dei giovani adulti sani.
Prevenzione dell’influenza: negli studi di prevenzione, nei quali il dosaggio di Oseltamivir era 75 mg una volta al giorno per un periodo massimo di 6 settimane, gli eventi avversi più comunemente riportati nei soggetti trattati con Oseltamivir rispetto ai soggetti trattati con placebo sono stati: dolori, rinorrea, dispepsia e infezioni delle vie aeree superiori. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti nel profilo di sicurezza dei pazienti anziani che hanno ricevuto Oseltamivir o placebo, in confronto alla popolazione più giovane.
Trattamento dell'influenza nei bambini: 1032 bambini tra 1 e 12 anni ( tra i quali 695 bambini altrimenti sani da 1 a 12 anni e 334 bambini asmatici da 6 a 12 anni ) hanno partecipato agli studi di fase III per il trattamento dell'influenza con Oseltamivir. 515 bambini sono stati trattati con Oseltamivir sospensione.
L'evento avverso riferito più frequentemente è stato il vomito.
Altri eventi riferiti più frequentemente dai bambini trattati con Oseltamivir sono stati dolore addominale, epistassi, disturbi auricolari e congiuntivite.
In genere, questi eventi si sono verificati una sola volta, si sono risolti pur continuando la terapia e nella grande maggioranza dei casi non hanno causato interruzione del trattamento.
Eventi avversi osservati in più dell'1% dei bambini arruolati negli studi di fase III per il trattamento con Oseltamivir dell'influenza acquisita naturalmente.
In generale, il profilo degli eventi avversi nei bambini asmatici è stato qualitativamente simile a quello dei bambini altrimenti sani.
Osservazioni durante la pratica clinica: le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l’uso di Oseltamivir dopo la commercializzazione: dermatite, rash, eczema, orticaria, reazioni da ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi, come pure molto rare segnalazioni di gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson ed eritema polimorfo.
Inoltre vi sono segnalazioni molto rare di disturbi della funzionalità epatica, inclusi epatite e aumento degli enzimi epatici nei pazienti con sindrome simil-influenzale.
Trattamento dell’infezione influenzale
Oseltamivir è efficace solo contro la malattia causata dai virus dell’influenza.
Adulti e adolescenti di 13 anni o più:per essere idonei, i pazienti dovevano presentarsi entro 36 ore dall’esordio dei sintomi, con febbre maggiore o uguale a 37,8°C associata ad almeno un sintomo respiratorio ( tosse, sintomi nasali o mal di gola ) e ad almeno un sintomo sistemico ( mialgia, brividi/sudorazione, malessere generale, stanchezza o cefalea ).
Nell'analisi congiunta di tutti gli adulti e adolescenti positivi all’influenza ( N = 2413 ) arruolati negli studi di trattamento, Oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto la mediana della durata della malattia influenzale di circa un giorno, da 5,2 giorni del gruppo con placebo a 4,2 giorni (p ≤0,0001).
La percentuale di soggetti che hanno sviluppato complicanze specifiche a carico delle basse vie respiratorie ( soprattutto bronchite ) trattate con antibiotici, si è ridotta dal 12,7 % nel gruppo placebo all'8,6 % nella popolazione trattata con Oseltamivir (p = 0,0012).
Trattamento dell'influenza in popolazioni ad alto rischio:
nei soggetti anziani ( 65 anni d’età o superiore ) e nei soggetti con malattie cardiache e/o respiratorie croniche che hanno ricevuto Oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni la durata mediana della malattia influenzale non si è ridotta in modo significativo.
Nei gruppi trattati con Oseltamivir la durata totale della febbre è stata ridotta di un giorno.
Negli anziani positivi all’influenza Oseltamivir ha ridotto significativamente l'incidenza delle complicanze specifiche a carico delle basse vie aeree ( soprattutto bronchite ) trattate con antibiotici, dal 19 % nel gruppo placebo al 12 % nella popolazione trattata con Oseltamivir ( p = 0,0156 ).
Nei pazienti positivi all’influenza con malattie cardiache e/o respiratorie croniche l'incidenza congiunta di complicanze a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici era del 17 % nel gruppo placebo e del 14 % nella popolazione trattata con Oseltamivir ( p = 0,5976 ).
Trattamento dell’influenza nei bambini:
in uno studio condotto su bambini altrimenti sani ( 65 % positivi all’influenza ), di età compresa tra 1 e 12 anni ( età media 5,3 anni ), che avevano febbre ( maggiore o uguale a 37,8°C ) più tosse o congestione nasale, il 67 % dei pazienti positivi all’influenza erano infettati con il virus dell’influenza A e il 33 % con il virus dell’influenza B.
Il trattamento con Oseltamivir, iniziato entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi, ha significativamente ridotto il tempo necessario alla risoluzione della malattia ( definito come ritorno simultaneo a condizioni di salute e attività normali e attenuazione di febbre, tosse e congestione nasale ) di 1,5 giorni ( p Oseltamivir ha ridotto l’incidenza dell’otite media acuta dal 26,5 % nel gruppo placebo al 16 % nei bambini trattati con Oseltamivir ( p = 0,013 ).
È stato completato un secondo studio su 334 bambini asmatici di età compresa tra 6 e 12 anni, il 53,6 % dei quali positivi all’influenza.
Nel gruppo trattato con Oseltamivir la durata mediana della malattia non si è ridotta in modo significativo. In questa popolazione, al 6° giorno ( ultimo giorno di trattamento ) il FEV1 è risultato aumentato del 10,8 % nel gruppo trattato con Oseltamivir rispetto al 4,7 % nel gruppo placebo ( p = 0,0148 ).
Trattamento dell'infezione da influenza B:
complessivamente, il 15 % della popolazione positiva all’influenza era infettata da influenza B, con percentuali comprese tra l'1 e il 33 % nei singoli studi.
La durata mediana della malattia nei soggetti con infezione da influenza B non mostrava differenze significative tra i gruppi di trattamento nei singoli studi. Per l'analisi sono stati riuniti i dati di 504 soggetti con infezione da influenza B da tutti gli studi. Rispetto al placebo, Oseltamivir ha ridotto di 0,7 giorni ( p = 0,022 ) il tempo per l'attenuazione di tutti sintomi e di un giorno ( p
Prevenzione dell’influenza
L’efficacia di Oseltamivir nella prevenzione della malattia influenzale a trasmissione naturale è stata dimostrata in uno studio sulla profilassi post-esposizione all’interno dei nuclei familiari e in due studi sulla profilassi stagionale. In tutti questi studi il parametro principale di efficacia era l’incidenza dei casi di influenza confermati in laboratorio.
La virulenza delle epidemie di influenza non è prevedibile ed è variabile nell’ambito di una regione e da stagione a stagione, perciò il numero di soggetti da trattare ( NNT ) per prevenire un caso di malattia influenzale è variabile.
Prevenzione post-esposizione:
durante uno studio, agli individui (12,6 % vaccinati contro l’influenza ) in contatto con un soggetto con sospetta influenza, è stata somministrata una volta al giorno una dose di 75 mg di Oseltamivir, iniziando entro 2 giorni dall’insorgenza dei sintomi nel soggetto sospetto e continuando per sette giorni. L’influenza è stata confermata in 163 dei 377 soggetti sospetti.
Oseltamivir ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale verificatisi nei soggetti a contatto con i casi confermati di influenza, dal 12 % nel gruppo placebo all’1% nel gruppo Oseltamivir ( riduzione del 92 %, p ≤0,0001 ).
Il numero di soggetti da trattare ( NNT ) era di 10 tra gli individui a contatto con casi reali di influenza e di 16 su tutta la popolazione ( ITT ), indipendentemente dallo stato infettivo dei soggetti con sospetta influenza.
Prevenzione durante un'epidemia influenzale nella comunità:
all’analisi congiunta di altri due studi condotti in adulti altrimenti sani non vaccinati, Oseltamivir 75 mg somministrato una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale dal 4,8 % nel gruppo placebo a 1,2 % nel gruppo Oseltamivir ( riduzione del 76 %, p = 0,0006 ) durante un’epidemia di influenza nella comunità.
In questo studio il numero di soggetti da trattare ( NNT ) era di 28.
In uno studio in pazienti anziani residenti in case di cura, l’80 % dei quali era stato vaccinato nella stagione dello studio, la dose di 75 mg di Oseltamivir una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale dal 4,4 % nel gruppo placebo allo 0,4 % nel gruppo Oseltamivir ( riduzione del 92 %, p = 0,0015).
In questo studio il numero di soggetti da trattare ( NNT ) era di 25.
Non sono stati condotti studi specifici per valutare la riduzione del rischio di complicanze. ( Xagena2005 )
Fonte: EMEA, 2005
Farma2005 Inf2005
