Il sistema degli endocannabinoidi è stato scoperto grazie alle ricerche effettuate sul delta-tetraidrocannabinolo ( THC ), il componente attivo della Cannabis.
Il sistema degli endocannabinoidi comprende recettori per i cannabinoidi, i cannabinoidi endogeni,( endocannabinoidi ), e gli enzimi che sintetizzano e degradano gli endocannabinoidi.
Esistono almeno 2 tipi di recettori per i cannabinoidi, CB1 e CB2.
Il sistema degli endocannabinoidi è stato individuato in molte regioni del cervello: corteccia, ippocampo, gangli basali, cervelletto, striato, amigdala e nucleo accumbens.
La densità dei recettori è particolarmente alta nel cervelletto, corteccia, ippocampo, ipotalamo e gangli basi.
Queste aree interessano la memoria, la funzione motoria ed i comportamenti di ricompensa.
I recettori CB1 sono stati trovati in modo preponderante a livello dei terminali nervosi centrali e periferici, dove mediano l’inibizione del rilascio del trasmettitore.
I recettori CB2 sono espressi principalmente sulle cellule immunitarie, dove modulano il rilascio di citochine e la migrazione di cellule del sistema immunitario.
Da questo si deduce che il ruolo comune dei recettori CB1 e CB2 sia quello di regolare il rilascio di messaggeri chimici.
Gli endocannabinoidi sono importanti modulatori della risposta fisiologica dell’asse HPA ( ipotalamico-pituitario-surrenale) durante condizioni di stress ripetitivo e nelle condizioni patologiche, come ansia, fobia, depressione e disturbi da stress post-traumatico.
Inoltre è stato ipotizzato che il sistema degli endocannabinoidi svolga un importante ruolo nella protezione contro la neurotossicità e probabilmente, contro certe forme di epilessia.
Per tale ragione i farmaci che agiscono come antagonisti dei recettori CB1 dovrebbero essere attentamente monitorati, ad esempio, nei pazienti con ansia, epilessia o disturbi neurodegenerativi.
Il sistema degli endocannabinoidi è ritenuto svolgere un ruolo in :
a) Dolore: i recettori CB1 sono localizzati sulle vie del dolore nel cervello e nel midollo spinale e sui terminali periferici e centrali dei neuroni primari afferenti che mediano sia il dolore neuropatico che quello non-neuropatico.
Studi su animali hanno indicato che il cannabinoide endogeno anandamide ed i ligandi del recettore dei cannabinoidi sono molto efficaci nei confronti del dolore, sia di origine neuropatica che infiammatoria.
Gli agonisti dei cannabinoidi possono anche rilasciare gli oppioidi endogeni.
b) Sclerosi multipla: c’è evidenza da studi clinici condotti su pazienti con sclerosi multipla, che i cannabinoidi possano ridurre gli spasmi, la spasticità, i tremori in questi pazienti. Studi su modelli murini di sclerosi multipla hanno indicato che l’attivazione dei recettori CB1 e CB2 mediante somministrazione esogena di agonisti, o favorendo il rilascio endogeno, può opporsi alla progressione della sclerosi multipla, rallentando il processo neurodegenerativo, riducendo l’infiammazione e promuovendo la rimielinizzazione.
c) Tumore: numerosi studi hanno indicato che i cannabinoidi potrebbero direttamente inibire la crescita tumorale.
I meccanismi proposti sono complessi e possono implicare l’induzione dell’apoptosi nelle cellule tumorali, un’azione antiproliferativa ed un effetto metastatico attraverso l’inibizione dell’angiogenesi e della migrazione delle cellule tumorali.
d) Disordini intestinali: esiste evidenza che certi disordini, caratterizzati da infiammazione del tratto gastrointestinale o da diarrea, possono essere associati ad un aumento dei livelli intestinali di endocannabinoidi e/o dell’espressione dei recettori CB1 mediante neuroni mesenterici; inoltre, l’iperattività del sistema degli endocannabinoidi migliora almeno alcuni dei sintomi di queste malattie. Il miglioramento può essere mimato dagli agonisti del recettore CB1 o favorito dagli inibitori del metabolismo degli endocannabinoidi.
e) Disordini mentali: gli studi hanno mostrato che i livelli di anandamide sono sensibilmente più alti nel liquido cerebrospinale degli schizofrenici paranoidi al primo episodio e naive agli antipsicotici, e degli schizofrenici che assumono farmaci antipsicotici atipici, che nel liquido cerebrospinale dei controlli sani.
I livelli di anandamide nel liquido cerebrospinale sono negativamente correlati con i sintomi psicotici nei pazienti schizofrenici. E’ stato ipotizzato che l’anandamide abbia un ruolo protettivo nella schizofrenia.
f) Eccitotossicità: è stato osservato che l’acido kainico aumenta i livelli di anandamide nell’ippocampo e che questa eccitotossina induce più gravi crisi epilettiche, quando il recettore dei cannabinoidi è deleto o bloccato farmacologicamente.
g) Disordini cardiovascolari: i recettori CB1 hanno un ruolo molto più importante dei recettori CB2 nella regolazione cardiovascolare.
I recettori CB1 sono stati trovati nel miocardio, dove mediano l’effetto inotropo negativo, ed anche nel tessuto vascolare, dove la loro attivazione porta alla vasodilatazione .
Entrambi questi effetti appaiono essere coinvolti nell’effetto ipotensivo dell’anandamide.
I terminali nervosi sinaptici contengono i recettori presinaptici CB1, la cui stimolazione inibisce il rilascio di norepinefrina, che contribuisce agli effetti bradicardici dell’anandamide in vivo.
h) Disordini oculari: gli endocannabinoidi ed i recettori dei cannabinoidi svolgono un importante ruolo nella regolazione della pressione intraoculare.
Gli endocannabinoidi così come i recettori CB1 sono presenti nella retina. I cannabinoidi esercitano effetti neuroprotettivi contro la neurotossicità a livello retinico. ( Xagena2008 )
Fonte: FDA, 2007
Farma2008 Neuro2008
