Ci sono diversi eventi avversi di particolare interesse, tra cui l'ipoglicemia, reazioni di ipersensibilità, eventi renali ed epatici, gravi reazioni avverse cutanee e pancreatite, associati agli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 ( DPP-4 ).
Ipoglicemia
La modalità glucosio-dipendente mediante la quale le terapie basate sulle incretine controllano l’iperglicemia riduce il rischio di ipoglicemia con questi farmaci con l’eccezione della co-somministrazione con altri farmaci antidiabetici che possono causare ipoglicemia ( ad esempio, insulino-secretagoghi o Insulina).
L’aumento del rischio di ipoglicemia con la co-somministrazione di DPP-4 inibitori e secretagoghi dell'Insulina è stata osservata tra gli inibitori DPP-4 in commercio. L'incidenza complessiva di ipoglicemia definita dallo sperimentatore negli studi clinici controllati con placebo è stata pari a 8.7% nel gruppo Linagliptin e 5.3% nel gruppo placebo. La più alta incidenza si è verificata negli studi con trattamento di fondo con sulfonilurea in cui è stata segnalata un’ipoglicemia che ha interessato il 4.8- 23.7% dei pazienti.
Ipersensibilità, reazioni ed eventi avversi immuno-correlati
Poco dopo l'approvazione di Januvia ( Sitagliptin ), sono pervenute all’FDA segnalazioni post-marketing spontanee di reazioni allergiche e di ipersensibilità; questo ha comportato modifiche alla scheda tecnica, sezione Avvertenze e Precauzioni, come segue:
' Ci sono state segnalazioni postmarketing di gravi reazioni allergiche e di ipersensibilità nei pazienti trattati con Januvia, come anafilassi, angioedema, e patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.'
Anche altri inibitori DPP-4 hanno causato reazioni di ipersensibilità. In studi su animali Alogliptin ha manifestato reazioni di ipersensibilità; un più alto tasso di reazioni, codificate come ipersensibilità, è stato riscontrato con Alogliptin negli studi clinici.
La documentazione pre-marketing di Saxagliptin ha mostrato una più alta incidenza di reazioni di ipersensibilità con questo inibitore DPP-4.
Dai dati aggregati di studi controllati con placebo è emerso che 18 pazienti ( 0.7% ) nel gruppo Linagliptin contro 6 ( 0.5% ) nel gruppo placebo hanno presentato un evento avverso riportato come ipersensibilità. L’orticaria è stata segnalata in 6 pazienti in trattamento con Linagliptin contro 1 con placebo. L’angioedema è stato riportato in 2 pazienti trattati con Linagliptin; un caso si è presentato 11 giorni dopo la terapia.
Un report di angioedema / gonfiore al volto è stato osservato in una donna di 65 anni che aveva ricevuto Linagliptin 1 mg in uno studio di fase 2, e 1 caso nel gruppo placebo. L'evento nel gruppo Linagliptin non era grave e l'evento si è risolto con l'interruzione del farmaco.
Nello studio con controllo attivo, 1218.20, è stato riportato 1 caso di angioedema in un paziente trattato con Linagliptin contro 3 nel gruppo Glimepiride.
Eventi avversi renali
La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati con placebo che hanno riguardato Linagliptin non presentavano compromissione renale o avevano solo una lieve alterazione. Solo 162 pazienti soffrivano di insufficienza renale moderata e 3 avevano insufficienza renale grave.
Nessuna differenza di eventi avversi è stata osservata tra Linagliptin e placebo nella popolazione senza insufficienza renale o con forma lieve mentre un leggero aumento di incidenza di eventi avversi è stato segnalato nella popolazione con insufficienza renale moderata.
Eventi avversi epatici
Aumenti di ALT ( alanina-aminotransaminasi ) e AST ( aspartato-aminotransferasi ) sono stati riportati con frequenza simile tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con Linagliptin in studi controllati con placebo ( 0.3-0.4% ). Due casi di ittero sono stati riportati nel gruppo Linagliptin: uno in un paziente con tumore al pancreas e un altro in un paziente con documentati calcoli biliari che hanno richiesto colangiopancreatografia retrograda endoscopica.
Gravi reazioni avverse cutanee
Gravi reazioni avverse cutanee sono state osservate nei programmi di sviluppo preclinico di alcuni inibitori DPP-4. E’ stato riportato edema periferico grave ai piedi in 5 soggetti arruolati in uno studio di fase 1 con Vildagliptin.
Un individuo che ha manifestato un grave edema alle mani e ai piedi presentava alti livelli di CPK ( creatinfosfochinasi ) e AST, con insorgenza entro 3 giorni dall'inizio del trattamento.
Nella domanda di autorizzazione alla commercializzazione ( NDA ) di Linagliptin sono stati riportati 5 casi di dermatite esfoliativa o esfoliazione della pelle, e 1 caso nel gruppo controllo in un paziente trattato con Glimepiride. In tutti i casi tranne uno, la desquamazione e la secchezza cutanea è stata notata nelle mani. Un paziente ha riferito esfoliazione ai talloni.
Sebbene tutti i casi siano stati segnalati come lievi o moderati, un caso è stato descritto come segue:
' Paziente maschio di 46 anni asiatico senza una storia medica di reazioni allergiche o problemi della pelle. E' stato arruolato nello studio 1218.18 il 6 maggio 2008; la fase run-in ( placebo ) il 13 maggio 2008 e il paziente è stato assegnato a Linagliptin 5 mg il 29 maggio 2008. Le terapie concomitanti comprendevano: Metformina 2000 mg al giorno, Gliburide 20 mg al giorno, e Rosuvastatina 20 mg al giorno. Il 19 agosto 2008 è stato osservato che i livelli di CK sono aumentati passando da 238 U/L al basale a 468 U/L. Il trattamento con Rosuvastatina è stato interrotto il 22 agosto 2008, tuttavia, il valore CK è rimasto elevato ( 3 settembre 2008; 813 U/L ). Il 14 settembre 2008, il paziente ha notato moderata esfoliazione alle mani, piedi e stinchi, e anche un’eruzione cutanea. Il trattamento con Linagliptin è stato interrotto, poi sospeso definitivamente il 2 ottobre 2008. Il paziente ha interrotto lo studio. Il più recente valore di CK è stato pari a 295 U/L il 20 aprile 2009. '
Pancreatite
Segnalazioni spontanee di eventi avversi postmarketing per Sitagliptin ed Exenatide e dati sperimentali in modelli murini hanno suggerito un aumentato rischio di pancreatite per i mimetici dell'incretina. Tuttavia, i dati di diversi studi osservazionali non hanno mostrato alcun rischio in eccesso rispetto ad altre terapie antidiabetiche, sollevando la possibilità di un aumento del rischio di pancreatite correlato al diabete mellito in generale.
Nel NDA sono stati riportati 8 pazienti, tutti trattati con Linagliptin, a cui è stata diagnosticata pancreatite durante il trattamento. La correzione di questo squilibrio, per numero complessivo di esposizione e durata del trattamento, ha evidenziato un’ incidenza di pancreatite pari a 1 su 538 pazienti-anno nel gruppo Linagliptin contro 0 su 433 pazienti-anno nel gruppo di confronto.
Cancro
Ci sono state segnalazioni riguardo al potenziale rischio di cancro al pancreas e alla tiroide con gli inibitori DPP-4. I dati sul rischio di sviluppare tumore sono limitati nel database NDA di Linagliptin. Un caso di cancro alla tiroide e un caso di carcinoma pancreatico su 5 neoplasie sono stati riportati dopo trattamento con Linagliptin.
Tuttavia gli eventi sono troppo pochi per poter giungere a delle conclusioni.
Intervallo QT
Linagliptin non è associato ad alcun effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QT. La dose di 5 mg e una dose sovraterapeutica di 100 mg sono state entrambe valutate in un approfondito sudio sull’intervallo QT ( tQT ). Lo studio ha incluso un controllo positivo, Moxifloxacina, un farmaco che aumenta l'intervallo QT.
Linagliptin non ha esercitato alcun effetto clinicamente significativo sull’intervallo PR o sul complesso QRS.
In generale, l’NDA ha fornito sufficienti dati di sicurezza cardiovascolare; Linagliptin ha un accettabile rischio cardiovascolare. ( Xagena2011 )
Fonte: FDA, 2011
Endo2011 Farma2011
