Il diabete mellito di tipo 2 colpisce circa 24 milioni di persone negli Stati Uniti; è la principale causa di insufficienza renale e cecità, ed è associato ad un raddoppio fino a una quadruplicazione del rischio di morte per cause cardiovascolari. Inoltre, si prevede un aumento della prevalenza di diabete di tipo 2 a causa della crescente diffusione dell’obesità.
Anche se molte terapie ipoglicemizzanti sono state approvate dalla Food and Drug Administration ( FDA ), nuove terapie sono necessarie per conseguire positivi risultati glicemici, in quanto la funzionalità delle cellule beta diminuisce nel corso del tempo nei pazienti diabetici.
L’FDA ha approvato Liraglutide ( Victoza ), un agonista del recettore del peptide-1 glucagone-simile ( recettore GLP-1 ) che può essere assunto una volta al giorno per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2. L’approvazione è stata rilasciata sulla base di un'attenta valutazione dei benefici del farmaco, valutati nei confronti di diversi complessi problemi legati alla sicurezza.
Negli studi clinici, se usato in aggiunta ad altre terapie ipoglicemizzanti, Liraglutide ha prodotto una riduzione nella concentrazione media di emoglobina glicata di 0.8-1.4 punti percentuali rispetto al placebo. Quando confrontato come monoterapia con una sulfonilurea, Liraglutide è stato associato ad un minor rischio di ipoglicemia. Altri potenziali benefici includono una perdita di peso superiore a quella ottenuta con alcuni controlli attivi e l'assenza della necessità di modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale.
Tuttavia esistono timori riguardo la sicurezza del farmaco. In primo luogo, i dati provenienti da studi sui roditori hanno indicato che Liraglutide è associato ad un aumentato rischio di iperplasia focale delle cellule C tiroidee e tumori delle cellule C. Nei roditori, l’iperplasia delle cellule C è considerata una lesione preneoplastica che porta a carcinoma midollare della tiroide. Studi condotti su ratti e topi hanno mostrato un aumento della frequenza di adenomi benigni a cellule C a dosi di Liraglutide che hanno determinato livelli plasmatici di farmaco simili a quelli osservati nell'uomo alle dosi approvate. Carcinomi maligni delle cellule C sono stati osservati sia in ratti che topi, e c’è stato un incremento statisticamente significativo di incidenza tra ratti maschi trattati con Liraglutide a dosi di farmaco a livelli plasmatici 8 volte quelle osservate nell'uomo che riceve la dose massima proposta. L'incidenza di carcinoma midollare della tiroide indotto da Liraglutide non ha influenzato il tasso di sopravvivenza globale tra ratti o topi.
Anche se questi risultati sono preoccupanti, la loro rilevanza per l'uomo non è nota. L'incidenza di carcinoma midollare della tiroide negli Stati Uniti è di circa 600 casi all'anno, che rende praticamente impossibile condurre una sperimentazione clinica per rilevare un aumento del rischio di questo tipo di tumore associato all'assunzione di Liraglutide. Tuttavia, la calcitonina, un ormone secreto dalle cellule C della tiroide, è usata clinicamente come biomarker per l'individuazione del carcinoma midollare della tiroide; i livelli di calcitonina sono stati monitorati di routine negli studi clinici e potrebbero rivelarsi un utile indicatore. I livelli di calcitonina nel siero inferiori a 10 pg/ml sono considerati come la prova della mancanza di carcinoma midollare della tiroide, mentre valori superiori a 100 pg/ml sono altamente predittivi di carcinoma midollare della tiroide. In studi clinici controllati, aumenti dei livelli di calcitonina si sono verificati in una percentuale leggermente superiore tra i pazienti trattati con Liraglutide rispetto ai pazienti di controllo; tuttavia, i livelli di calcitonina erano ancora entro valori normali. Inoltre, i dati nel lungo periodo non hanno evidenziato alcuna differenza notevole dei livelli medi di calcitonina tra il gruppo trattato con Liraglutide e il gruppo di controllo dopo oltre 2 anni di follow-up.
L’FDA ha concluso che un aumento dell’incidenza di carcinomi tra i roditori si traduce in un basso rischio per gli esseri umani, perché aumenti statisticamente significativi si sono verificati solo a livelli di esposizione al farmaco molte volte superiori a quelli previsti negli esseri umani, e l'aumento di tumori non ha influenzato i tassi di sopravvivenza globale. Tuttavia, è difficile estrapolare risultati dagli studi compiuti su animali e riferirli agli esseri umani. Al fine di approfondire possibili associazioni tra carcinoma midollare della tiroide e l'uso di Liraglutide, l’FDA ha richiesto ulteriori studi sugli animali e l'istituzione di un registro dei tumori per monitorare l'incidenza annuale del carcinoma midollare della tiroide nel corso dei prossimi 15 anni.
Un'altro timore riguardante la sicurezza è un possibile aumento del rischio di pancreatite attribuibile a farmaci che agiscono attraverso la via GLP-1. Sono state presentate all’Adverse Event Reporting System dell’FDA relazioni postmarketing riguardanti casi di pancreatite associata all'uso di Exenatide ( Byetta ) e Sitagliptin ( Januvia ), i quali agiscono entrambi attraverso questa via. Limitazioni nelle segnalazioni post-marketing ( ad esempio, dati incompleti ), assieme alla possibilità che i tassi basali di pancreatite nei pazienti con diabete possano essere 3 volte maggiori rispetto a quelli delle persone senza diabete, hanno reso difficile stabilire se questi farmaci siano stati la causa di un aumentato ischio. Nonostante questa incertezza, l’FDA ha richiesto ai produttori di Exenatide e Sitagliptin di dare visibilità all'aumentato rischio di pancreatite nelle avvertenze del farmaco e di condurre ulteriori studi su animali.
Nelle sperimentazioni di fase 2 e 3 con Liraglutide, ci sono stati 7 casi di pancreatite segnalati tra i 4.257 pazienti trattati con Liraglutide, e solo 1 caso nei 2.381 pazienti nel gruppo di confronto. Dopo aggiustamento per più pazienti-anno esposti a Liraglutide, questi risultati riguardanti la pancreatite hanno rappresentato uno squilibrio di 4:1 tra Liraglutide e gruppi di confronto. Il piccolo numero di eventi rende difficile trarre conclusioni sulle cause, ma questo squilibrio, insieme ai timori riguardanti Exenatide e Sitagliptin, ha portato l’FDA a richiedere l’effettuazione di studi post-approvazione su animali e a condurre una valutazione epidemiologica. I medici prescrittori e i pazienti devono essere consapevoli del fatto che gli effetti collaterali comuni di Liraglutide comprendono nausea e vomito, ma nausea e vomito persistente o grave devono essere attentamente valutati, in quanto possono essere manifestazioni iniziali di pancreatite e quindi giustificare l'interruzione tempestiva del trattamento con Liraglutide.
Un'ultimo tema riguarda il rischio di eventi cardiovascolari da terapie ipoglicemizzanti. Nel dicembre 2008, l’FDA ha pubblicato le lineeguida per la valutazione del rischio cardiovascolare associato ai farmaci antidiabetici. Per ottenere l'approvazione dei nuovi antidiabetici, i produttori devono confrontare l'incidenza di eventi cardiovascolari nel gruppo trattato con il farmaco in esame con quella in gruppi di confronto, e dimostrare che il limite superiore dell’intervallo di confidenza 95% per il tasso di rischio stimato sia inferiore a 1.8.
Il programma di sviluppo clinico della Liraglutide è stato completato prima che fossero stabilite le lineeguida, ma le analisi di eventi cardiovascolari negli studi combinati di fase 2 e fase 3 hanno dimostrato che questo farmaco è adeguato agli standard nell’escludere un inaccettabile aumento del rischio cardiovascolare. I tassi di eventi cardiovascolari negli studi clinici pre-approvazione erano bassi; tuttavia, non sono stati soddisfatti i criteri più rigorosi di valutazione post-approvazione e l’FDA ha pertanto richiesto uno studio post-approvazione sulla sicurezza cardiovascolare.
Nell'approvare Liraglutide, l’FDA ha riconosciuto che il farmaco può offrire un beneficio per i pazienti che hanno un inadeguato controllo del diabete nonostante l'uso di un'altra terapia antidiabetica. Un migliore controllo della glicemia riduce significativamente il rischio di complicanze microvascolari da diabete. L'FDA è a conoscenza che tutti i prodotti approvati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, compresi i prodotti immessi sul mercato da tempo, portano con sé dei rischi.
E’ necessaria una valutazione del rischio e una strategia di mitigazione che includa una guida del farmaco e di un piano di comunicazione per educare i medici prescrittori sui rischi e benefici del farmaco stesso e sul fatto che esso non è raccomandato come terapia di prima linea per i pazienti il cui diabete non si è dimostrato controllabile con dieta ed esercizio fisico.
L’FDA si aspetta di acquisire nuove informazioni circa la sicurezza di Liraglutide dagli studi post-approvazione richiesti e dalle sperimentazioni cliniche. Nel frattempo, i medici dovranno valutare se il rapporto rischio-beneficio sia favorevole al singolo paziente. ( Xagena2010 )
Parks M e Rosebraugh C, N Engl J Med 2010; 362: 774-777
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