Genentech ha presentato alla FDA ( Food and Drug Administration ) due studi supplementari di efficacia per Avastin ( Bevacizumab ), studio AVADO e studio RIBBON 1 a supporto dell’impiego dell’anticorpo monoclonale anti-VEGF come prima linea nel tumore mammario metastatico in combinazione con Docetaxel ( Taxotere ) oppure Capecitabina ( Xeloda ).
Nel febbraio 2008, Avastin in combinazione con Paclitaxel ( Taxol ) ha ricevuto approvazione in forma accelerata come trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma mammario metastatico, sulla base dei risultati dello studio E2100, uno studio randomizzato, in aperto con Bevacizumab associato a Paclitaxel o con il solo Paclitaxel.
Le pazienti presentavano tumore al seno HER-2/neu negativo, non trattati in precedenza con chemioterapia per malattia metastatica.
L’aggiunta di Paclitaxel a Bevacizumab ha portato a un aumento del 52% della sopravvivenza libera da progressione ( hazard ratio, HR=0.48; p minore di 0.0001 ) con una differenza mediana di 5.5 mesi tra i due gruppi.
Non è stata invece riscontrata nessuna differenza significativa nella sopravvivenza generale, un endpoint secondario, tra i due bracci.
Il tasso di risposta tumorale è risultata più alta con l’associazione Bevacizumab e Paclitaxel, rispetto al solo Paclitaxel ( 48.9% versus 22.2% ).
Come condizione dell’approvazione accelerata l’FDA chiese a Genentech di fornire ulteriori dati per verificare l’effetto del trattamento con Avastin sulla sopravvivenza libera da progressione.
Studio AVADO
AVADO è uno studio controllato con placebo in doppio cieco, a 3 bracci: Docetaxel più placebo, Docetaxel più Bevacizumab 7.5 mg/kg, e Docetaxel più Bevacizumab 15 mg/kg.
Sono stati arruolati 736 pazienti con tumori negativi per HER-2/neu, non-trattati in precedenza con chemioterapia per tumore alla mammella metastatico.
L’aggiunta di Bevacizumab 7.5 mg/kg a Docetaxel ha comportato un aumento del 30% nella sopravvivenza libera da progressione ( HR=0.70 ) con una differenza osservata di 0.8 mesi nella sopravvivenza libera da progressione, mentre l’aggiunta di Bevacizumab 15 mg/kg a Docetaxel ha comportato un aumento del 39% nella sopravvivenza libera da progressione ( HR=0.62 ) con una differenza osservata di 0.88 mesi nella sopravvivenza mediana libera da progressione.
Le risposte oggettive sono state osservate nel 44% dei pazienti nel gruppo placebo, 55% nel gruppo Bevacizumab 7.5 mg/kg ( p-valore 0.0295 ) e nel 63% nel gruppo Bevacizumab 15 mg/kg ( p-valore 0.0001 ).
I dati maturi riferiti alla sopravvivenza hanno mostrato un HR di 1.103, che ha favorito il braccio placebo rispetto al braccio Bevacizumab 7.5 mg/kg.
L’hazard ratio per la sopravvivenza generale è risultato pari a 1.003 per il braccio Bevacizumab 15 mg/kg rispetto al braccio placebo.
I dati di sicurezza hanno mostrato un aumento degli eventi avversi di grado 3-5, gravi eventi avversi e interruzione del farmaco in studio con l’aggiunta di Bevacizumab a Docetaxel. Più pazienti nei bracci contenenti Bevacizumab hanno richiesto l’interruzione o la riduzione del dosaggio oppure interruzione di Docetaxel a causa di un evento avverso.
Studio RIBBON 1
RIBBON 1 è uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, condotto in donne con adenocarcinoma della mammella HER-2/neu negativo metastatico o localmente recidivante, non-sottoposti in precedenza a chemioterapia per il tumore avanzato o metastatico.
Un totale di 1.237 pazienti sono stati assegnati in modo random ( rapporto 2:1 ) a ricevere chemioterapia a base di taxano o antraciclina ( n=622 ) oppure Capecitabina ( n=615 ) in combinazione con Bevacizumab oppure placebo.
La coorte taxano / antraciclina e la coorte Capecitabina sono state analizzate separatamente.
L’aggiunta di Bevacizumab alla chemioterapia a base di taxano / antraciclina ha comportato un aumento del 36% nella sopravvivenza libera da progressione ( HR=0.64 ) con una differenza osservata di 1.2 mesi nella sopravvivenza mediana libera da progressione.
Il tasso di risposta oggettiva era più alto nel braccio contenente Bevacizumab con un aumento assoluto del 13.5% con l’aggiunta di Bevacizumab alla chemioterapia basata sul taxano / antraciclina.
L’analisi matura riferita alla sopravvivenza ha prodotto un HR di 1.11, favorendo il braccio placebo.
L’aggiunta di Bevacizumab alla Capecitabina ha comportato un aumento del 31% nella sopravvivenza libera da progressione ( HR=0.69 ) con una differenza osservata di 2.9 mesi nella sopravvivenza mediana libera da progressione.
Il tasso di risposta oggettiva era più alto nel braccio contenente Bevacizumab con un aumento assoluto dell’11.8% osservato con l’aggiunta di Bevacizumab alla Capecitabina.
Un confronto dei dati maturi riferiti alla sopravivenza per la coorte Capecitabina hanno mostrato un HR di 0.88, favorendo il braccio contenente Bevacizumab.
In generale, l’incidenza di eventi avversi di grado 3-5 e gravi reazioni avverse è risultata essere quasi 2 volte maggiore nei bracci Bevacizumab rispetto ai bracci placebo in entrambi le coorti.
Nella coorte taxano / anatraciclina, sottogruppo taxano, è stato riscontrato un lieve aumento della mortalità nel braccio contenente Bevacizumab rispetto al placebo ( 49.8% versus 43.1% ).
La grande maggioranza delle morti era attribuita al tumore mammario.
Gli eventi avversi tipici di Bevacizumab sono stati: ipertensione, sanguinamento / emorragia e neutropenia febbrile.
L’incidenza di eventi avversi non è stata significativamente differente rispetto a quella descritta nella scheda tecnica di Avastin.
Commento
AVADO e RIBBON 1 sono due studi clinici in doppio cieco ben condotti.
L’entità del miglioramento osservato nella sopravvivenza libera da progressione in questi 2 studi non ha confermato l’entità del miglioramento osservato nello studio E2100, la base dell’approvazione accelerata di Avastin.
Inoltre, l’aggiunta di Bevacizumab alla chemioterapia ha comportato un aumento del tasso di gravi eventi avversi, reazioni avverse di grado 3-5 e dei classici effetti indesiderati di Bevacizumab, in entrambi gli studi.
I dati di sopravvivenza generale hanno mostrato un hazard ratio favorente il braccio placebo, sia nello studio AVADO sia nello studio RIBBON 1. ( Xagena2010 )
Fonte: FDA, 2010
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