Una migliore comprensione della replicazione del virus della epatite C ( HCV ) ha permesso lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici che hanno come bersaglio diretto gli enzimi.
HCV è un flavivirus con genoma a RNA che codifica una poliproteina. Una volta che HCV è entrato negli epatociti, avviene la traduzione per produrre la poliproteina strutturale che deve poi essere scissa in proteine funzionali. Diverse proteine non strutturali ( NS2-NS5 ) mediano queste funzioni intracellulari e hanno dimostrato di essere bersagli terapeutici promettenti per gli antivirali ad azione diretta ( DAA ).
Attuali inibitori della proteasi di HCV
Due inibitori della proteasi di HCV ( PI ), Boceprevir ( Victrelis ) e Telaprevir ( Incivo, Incivek ), sono stati autorizzati per il trattamento della infezione cronica da HCV. La proteasi non-strutturale di HCV (NS)-3/4A è responsabile della scissione della poliproteina virale di HCV in proteine mature.
Entrambi i farmaci si legano reversibilmente al sito attivo di NS3, bloccando il clivaggio della poliproteina e prevenendo la replicazione di HCV. Oltre a questa azione antivirale diretta, l’inibizione della proteasi NS3 può anche permettere il ripristino delle vie di segnalazione innescate dall’Interferone negli epatociti.
Entrambi i farmaci sono stati progettati utilizzando sistemi specifici in vitro per HCV genotipo 1, e presentano limitata attività contro altri genotipi di HCV. Quando impiegati in monoterapia, si sviluppa rapidamente resistenza virologica nei confronti di Boceprevir e di Telaprevir; è necessario, pertanto, combinare questi inibitori della proteasi con Peg-Interferone / Ribavirina ( PEG-IFN/RBV ).
Gli studi clinici di Boceprevir o Telaprevir in triplice terapia hanno dimostrato un aumento significativo dei tassi di risposta virologica sostenuta ( SVR ) rispetto a PEG-IFN/RBV nei pazienti con infezione da HCV genotipo1, naïve al trattamento.
Nuovi inibitori della proteasi di HCV
Sono in fase di sviluppo alcuni nuovi inibitori della proteasi NS3A. L'inibitore della proteasi con sviluppo clinico più avanzato è Simeprevir ( TMC-435; Olysio ), che viene somministrato una volta al giorno, offrendo un vantaggio rispetto agli inibitori di NS3/4A della attuale generazione ( Boceprevir, Telaprevir ).
Uno studio di fase II di soggetti naive al trattamento con genotipo 1 ha impiegato Simeprevir con PEG-Interferone e Ribavirina per 24 settimane su 48 settimane totali di terapia, guidata dai livelli di HCV RNA dalla settimana 4 alla 20. Il 68-76% dei pazienti ha raggiunto una risposta virologica rapida ( RVR ); di questi l’88-95% ha raggiunto una risposta virologica sostenuta ( SVR ). Il 79-86% dei pazienti era adatto alla terapia di breve durata ( 24 settimane ).
Anche il gruppo di controllo in questo studio ha presentato una alta risposta virologica sostenuta; pertanto la risposta virologica complessiva in questa coorte potrebbe essere stata sovrastimata.
È stato riscontrato un profilo di effetti collaterali favorevole, con tassi di rash e anemia simili a quelli del gruppo di controllo.
MK-5712 è un inibitore della proteasi NS3 di seconda generazione in fase iniziale di sviluppo. Richiede la somministrazione una volta al giorno, e ha mostrato efficacia in vitro contro HCV genotipi 1-6.
MK-5172 ha anche attività contro un certo numero di varianti resistenti ad altri inibitori della proteasi in fase di sviluppo.
Diversi altri inibitori della proteasi stanno per essere realizzati. Questi nuovi inibitori probabilmente andranno a sostituire la prima generazione di inibitori della proteasi a causa del loro migliore profilo di tollerabilità e per via dell'uso semplificato, a prescindere da qualsiasi ulteriore miglioramento della risposta virologica sostenuta.
Inibitori della polimerasi NS5B di HCV
Gli inibitori della polimerasi NS5B possono essere classificati come inibitori nucleosidici ( NI ) o inibitori non-nucleosidici ( NNI ). Gli inibitori nucleosidici sono attivi contro tutti i genotipi di HCV, per il fatto che il sito catalitico di HCV è conservato in tutti i genotipi, e hanno mostrato un buon profilo di resistenza.
L'inibitore nucleosidico più promettente al momento è Sofosbuvir ( GS-7977; Sovaldi ), che è in fase III di sviluppo per HCV genotipo 1 in combinazione con PEG-Interferone e Ribavirina. Inoltre, Sofosbuvir è in fase III di sviluppo come trattamento senza Interferone per HCV genotipo-2 e genotipo-3.
Mericitabina ( RG7128 ) è un inibitore nucleosidico in avanzato sviluppo clinico. In uno studio, i pazienti naive al trattamento per HCV con infezione da HCV genotipo-1 / -4 hanno ricevuto Mericitabina, in base alla risposta, più PEG-Interferone e Ribavirina oppure PEG-Interferone e Ribavirina da soli, per almeno 24 settimane.
La risposta virologica post-terapia a 12 settimane ( SVR12 ) è stata del 76% nel gruppo di intervento, rispetto al 56% nel gruppo con terapia standard.
La potenza antivirale della Mericitabina ( RVR=91% ) è stata confermata in altri studi di fase II.
Gli inibitori non-nucleosidici si legano a siti allosterici attorno al sito attivo dell'enzima NS5B, inducono cambiamenti conformazionali e down-regolano l'attività della polimerasi.
Esistono diversi inibitori non-nucleosidici in fase di sviluppo clinico, tra cui Tegobuvir, Filibuvir e Silibinina.
I limiti di questa classe di inibitori non-nucleosidici sono rappresentati dalla potenza relativamente debole e dalla rapida insorgenza della resistenza. Questi farmaci potrebbero avere un ruolo in combinazione a regimi antivirali ad azione diretta ( DAA ).
Inibitori del complesso di replicazione NS5A di HCV
Gli inibitori del complesso di replicazione di NS5A sono potenti antivirali pan-genotipici. Daclatasvir ( Daklinza ) è un potente inibitore di NS5A con efficacia in pazienti con HCV genotipo-1, sia naive al trattamento sia già sottoposti a trattamento.
In uno studio di fase II su pazienti naive al trattamento, Daclatasvir somministrato in combinazione con PEG-Interferone e Ribavirina versus terapia standard ha raggiunto una SVR12 pari a 83-92% contro 25%.
I polimorfismi naturali al gene NS5A di HCV conferiscono resistenza a Daclatasvir, clinicamente rilevante in vivo. Sono in corso ulteriori studi per determinare come queste mutazioni di resistenza primaria possano influenzare gli inibitori di NS5A.
Resistenza di HCV associata alla terapia con antivirali ad azione diretta
L'alto tasso di replicazione e la polimerasi di HCV soggetta a errori portano allo sviluppo di varianti associate a resistenza ( RAV ). Il trattamento in monoterapia con un inibitore della polimerasi favorisce la selezione di varianti associate a resistenza nell’arco di pochi giorni, portando a breakthrough virologico ( ripresa della replicazione virale, comparsa di malattia in soggetti trattati ).
Sono state identificate sostituzioni a singolo nucleotide associate alla resistenza verso tutti gli inibitori della polimerasi in fase di sviluppo, e le sostituzioni R155/A156 sono cross-resistenti a tutti gli inibitori della polimerasi.
La combinazione con PEG-Interferone e Ribavirina può impedire lo sviluppo di forme mutanti; per questo motivo diverse sperimentazioni con gli inibitori della polimerasi utilizzano la triplice terapia con PEG-Interferone e Ribavirina. ( Xagena2013 )
Doyle JS et al, Br J Clin Pharmacol 2013; 75: 931-943
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